2016年11月23日，NCCN在線發(fā)布了2017版結(jié)腸癌和直腸癌臨床實踐指南，和2016年V2版對比，還是出現(xiàn)了很多能改變臨床實踐的更新，尤其關(guān)于左右半的問題，由于以指南的形式第一次推薦將原發(fā)瘤部位納入mCRC一線治療中靶向藥物的選擇參考依據(jù)，這必將是里程碑式的更新，相信也會是引起軒然大波的更新。

以下是陳功對2017版NCCN結(jié)直腸癌指南的可能會改變臨床實踐的主要更新做一解讀。

更新：早期結(jié)直腸癌根治術(shù)后建議服用低劑量阿司匹林作為“癌癥二級預(yù)防”措施。

2017版NCCN結(jié)直腸癌指南在"結(jié)腸癌長期隨訪保健計劃"（PRINCIPLES OF SURVIVORSHIP - Colorectal Long-term Follow-up Care）章節(jié)的"生活方式和健康咨詢"欄目里更新了推薦，"考慮低劑量阿司匹林"。并在指南最后的"討論"文字稿部分專門增加了一個章節(jié)，"結(jié)直腸癌術(shù)后生存患者的二級化學(xué)預(yù)防"，來闡述早期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后推薦口服低劑量阿司匹林的相關(guān)內(nèi)容。

關(guān)于阿司匹林的防癌與抗癌效果，已經(jīng)關(guān)注了很多年，既往主要研究集中在結(jié)直腸腫瘤領(lǐng)域，關(guān)注阿司匹林在結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防領(lǐng)域的兩大作用:

1.減少健康人群中CRC的發(fā)生率(一級預(yù)防)；

2.減少罹患CRC者根治術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)（二級預(yù)防）；

而阿司匹林在結(jié)直腸癌二級預(yù)防的價值，最有名的證據(jù)來自哈佛大學(xué)麻省總院（MGH）著名學(xué)者陳志輝（Andrew CHAN）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組的發(fā)現(xiàn)，他們在2012年發(fā)現(xiàn)阿司匹林對結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防可能與PIK3CA基因突變有關(guān)，該研究結(jié)果發(fā)表在當年的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（Liao, X等，NEJM 2012），引發(fā)了全球?qū)Υ说难芯繜岢薄?/span>

2015年荷蘭萊登大學(xué)（Leiden University）醫(yī)學(xué)院在歐洲癌癥大會（ECC）上公開報導(dǎo)的最新研究結(jié)果顯示（M. Frouws, 2015 ECC Ab#2306），癌癥確診后常規(guī)服用阿司匹林能顯著改善來源于整個消化道癌癥，尤其是結(jié)直腸癌患者的生存情況。

這項研究納入1998-2011年間在荷蘭國家衛(wèi)生系統(tǒng)注冊的消化道癌癥患者共13715例，分析了僅在4確診后才開始服用阿司匹林和從未服用阿司匹林的兩個群體共9538例患者，主要為結(jié)直腸癌（占67.7%），還包括胃-食管癌（占10.2%）和肝膽系統(tǒng)癌、胰腺癌等；中位隨訪時間48.6月，結(jié)果表明，癌癥確診后服用阿司匹林的患者對比未服用的患者來說，5年OS分別為75%和42%，生存提高了幾乎一倍；在各瘤種分組分析發(fā)現(xiàn)，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均從阿司匹林中獲益，其中結(jié)直腸癌的獲益最大。

基于這個研究的發(fā)現(xiàn)，目前荷蘭已經(jīng)于2015年1月啟動了一個隨機對照研究，對比阿司匹林在II/III期結(jié)腸癌輔助治療中的價值。

而由新加坡國立癌癥中心牽頭的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov: NCT00565708）是該領(lǐng)域中最受關(guān)注的RCT之一，該研究針對接受了起碼四個月FU為基礎(chǔ)的輔助化療（放療不限）的II/III期結(jié)直腸癌，標準治療結(jié)束以后，隨機接受阿司匹林200mg/天或安慰劑治療，一共3年。該研究擬入組超過1000例患者，目前已經(jīng)入組超過2/3，中國有多家中心參與ASCOLT研究，包括筆者所在中心。

期待這個研究能進一步回答阿司匹林在結(jié)直腸癌防治中的價值問題。如果真能得到證實，那將會是里程碑式的進展。

而在前瞻性RCT的結(jié)果尚未出來以前，NCCN就在指南里推薦，這也是很不尋常的，也說明業(yè)界對這個問題比較有一致的看法。小小的百年神藥阿司匹林，能否在結(jié)直腸癌防治中發(fā)揮大大的作用？我們拭目以待。

更新：可切除肝/肺轉(zhuǎn)移瘤的新輔助化療方案中刪除靶向藥物

mCRC的肝/肺轉(zhuǎn)移如果是初始可切除，可以有兩種治療策略：新輔助治療，然后手術(shù)切除，然后術(shù)后輔助化療；或者直接手術(shù)切除，然后術(shù)后輔助化療。

關(guān)于術(shù)前新輔助治療的方案推薦， NCCN指南一直以來都是推薦"化療+靶向治療"的，2004年貝伐單抗（Bev）被批準用于mCRC治療以后，2005年NCCN指南就推薦FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新輔助治療，到了2008年KRAS與EGFR單抗的故事被發(fā)現(xiàn)以后，2009年NCCN也推薦Cet用于該領(lǐng)域KAS野生型患者的治療。從此直到2016年，NCCN指南對于初始可切除mCRC的術(shù)前新輔助治療推薦均維持在同樣的狀態(tài)：兩藥化療±Bev，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。

直到我們有了第一個前瞻性RCT的證據(jù)，EPOC （EORTC 40983）研究。該研究表明在初始可切除的CRCLM（結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移），術(shù)前3個月的FOLFOX新輔助化療然后再手術(shù)，對比直接手術(shù)，3年無進展生存率絕對值提高8.1%（P=0.041）（Nordlinger， LANCET 2008），自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，不管是NCCN還是ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會）指南，均推薦對于絕大多數(shù)初始可切除mCRC（具有預(yù)后不良因素者）采用新輔助化療策略：

一來縮小腫瘤、殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，改善生存；

二來，也檢測藥物敏感性，為后續(xù)治療選擇提供依據(jù)，

第三，更重要的是利用新輔助治療的時間，來觀察腫瘤生物學(xué)行為，避免不必要的過度手術(shù)（EPOC研究里，新輔助化療組和直接手術(shù)組的無效手術(shù)比例分別為4.4%對10.6%）。

基于EPOC的結(jié)果，業(yè)界開始了能否錦上添花的探索：在初始可切除mCRC的新輔助治療中探索聯(lián)合靶向治療的價值。在EGFR靶向治療領(lǐng)域，目前唯一的前瞻性三期RCT就是NEW EPOC研究，也是來自歐洲EORTC組織，術(shù)前三個月的FOLFOX +西妥昔單抗（Cet）對比FOLFOX新輔助化療，然后手術(shù)，術(shù)后再繼續(xù)三個月與術(shù)前治療相同的化療，研究期待西妥昔單抗能更加進一步提高療效，然而，事與愿違，Cet組根本沒帶來生存獲益，當研究觀察到比預(yù)期要少一半的終點事件發(fā)生時，Cet組的PFS已經(jīng)呈現(xiàn)出顯著縮短（14.8對24.2個月;HR=1.50, 95%CI:1.00-2.25; p<0.048）（Primrose J等， Lancet Oncol 2014），

因此，NCCN指南在2015年起就在相關(guān)部分指南增加了一條警示說明，"對于在潛在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔單抗的研究結(jié)果仍有爭議"?？梢哉f，Cet在初始可切除mCRC唯一一個研究是陰性的。

而另一個靶向藥物Bev在該領(lǐng)域則至今尚未進行過一個前瞻性隨機對照臨床研究，唯一都是一些小型、單臂的II期研究，顯示FOLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI聯(lián)合Bev能取得很好的客觀緩解率。

從上可以看出，事實上該領(lǐng)域一直沒有很好的前瞻性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是靶向治療，而NCCN既往的"化療±靶向"的推薦，相信更多是基于把初始可切除轉(zhuǎn)移性疾病當做"晚期疾病"中的一種特殊情況來看待，而不是基于循證醫(yī)學(xué)的推薦。因此，2017版NCCN指南中將該章節(jié)的推薦直接更新為"FOLFOX/CAPEOX（2A類證據(jù)，首選）或FOLFIRI（2B類證據(jù)）"，刪除了靶向藥物的推薦，從表面上看，這是向循證醫(yī)學(xué)回歸，但事實上這是合理的嗎？

關(guān)于"初始可切除mCRC新輔助治療是否應(yīng)該使用靶向藥物"這個熱門話題，2016年是個戲劇性的一年，國際兩大主流指南ESMO和NCCN，一個向左，一個向右，分歧再起：ESMO指南剛剛在2016年7月7日發(fā)布的最新版mCRC指南（Van Cutsem等， Ann Oncol 2016）中對靶向藥物松開了一個口子，沒想到時隔幾個月，NCCN指南卻做出了相反的決定。

也許是由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺乏，既往的ESMO指南一直沒有推薦靶向藥物用于初始可切除mCRC的新輔助治療，直到2015/2016年度，ESMO指南在初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療模式的選擇上，版指南做了比較大的更改，明確提出要從"手術(shù)技術(shù)標準"和"腫瘤學(xué)預(yù)后因素"兩個維度進行考量（圖-1）。

其中手術(shù)技術(shù)分為"容易切除"和"困難切除"兩個標準，腫瘤學(xué)預(yù)后信息則分為"極好""好"和"差"三個標準，主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學(xué)行為，盡管指南認為尚沒有明確的評判指標，但目前最好的還是復(fù)發(fā)風(fēng)險評分（CRS）的五個參數(shù)：轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、大小、轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時間、原發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及血CEA（癌胚抗原）水平。

總體來說，越容易切除、預(yù)后越好的腫瘤越不需要術(shù)前新輔助化療，比如CRS 0-1分患者，對于CRS 2分左右的中度復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，屬于預(yù)

后"好"組別，比如EPOC研究里的主要群體，指南推薦FOLFOX術(shù)前新輔助化療；而對于CRS 3分以上的高度復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，預(yù)后屬于"差"組別，此時ESMO指南不但推薦要新輔助化療，方案也不僅僅局限于FOLFOX單純化療了。

2016版ESMO指南指出"技術(shù)上容易切除但伴有一個或多個不良預(yù)后因素的mCRC，對于如何才是最佳的術(shù)前治療方案仍然不確定，但由于這些患者‘治愈’的機會要小得多，因此，除了選擇EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考慮更加強烈的方案，比如兩藥細胞毒化療聯(lián)合靶向藥物，或FOLFOXIRI三藥化療單獨或聯(lián)合Bev"，對于這條推薦，ESMO專家組給出的證據(jù)級別為V級，屬于最低等級的"未設(shè)對照的研究、病例報告或?qū)＜矣^點"，但專家組對此的共識度卻是最高級別的（>75%），說明對于這個問題，盡管沒有前瞻性的證據(jù)，但在臨床實踐中已經(jīng)達成業(yè)界共識。

因此，在ESMO 2015/2016指南發(fā)布以后，我曾經(jīng)在指南解讀中和國內(nèi)同事說過一句話"這個指南給腫瘤內(nèi)科醫(yī)師在為初始可切除mCRC術(shù)前新輔助治療中應(yīng)用靶向藥物去掉了一直以來套在頭上的緊箍咒"，當我們都以為ESMO和NCCN逐漸趨于一致的時候，2017NCCN指南卻給出如此相反的更新，那我們應(yīng)該如何來看這個問題呢？

我個人是更加支持ESMO指南的觀點，對于NCCN的這個更新，我覺得是要謹慎對待的，理由如下：

核心就是"可切除"的標準問題。如果從"循證醫(yī)學(xué)證據(jù)"的角度出發(fā)，要仔細剖析"初始可切除mCRC"新輔助治療領(lǐng)域的證據(jù)標準。關(guān)于"可切除"的標準，臨床研究和臨床實踐使用的標準從來都不是統(tǒng)一的，迄今為止，所有的以"手術(shù)切除"為主要目標的臨床隨機對照研究，也許是為了研究設(shè)計、開展的方便，均把"可切除肝轉(zhuǎn)移"定語為"數(shù)目<5個"，比如EPOC研究里全部病例都是轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目<4個的，NEW EPOC研究里75%的病例也是<4個的，

因此，這樣的研究結(jié)果，當要應(yīng)用到臨床實踐時，也要看看適用的"可切除"病例是不是類似的？事實上，在臨床實踐中，或者NCCN指南中，討論的"可切除"往往是指單純技術(shù)上的可切除，也就是說，沒有考慮腫瘤學(xué)的因素，比如那些數(shù)目5個或更多的病例（ESMO指南中的‘預(yù)后差’組別），只要技術(shù)上可切除，臨床實踐中也被視為"可切除"，而這些病例要是放在臨床研究中，卻屬于"不可切除"病例，因此，將EPOC、NEW EPOC的結(jié)果完全套用于這些‘預(yù)后差’的可切除病例，顯然是不合理的。

事實上，國際上非常有名的歐洲結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移專家Adam教授及其團隊就在近期的綜述里將"腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)禁忌癥"分為"技術(shù)禁忌癥（有絕對和相對之分）"和"腫瘤學(xué)禁忌癥（都是相對）"兩大類別，腫瘤學(xué)禁忌癥的其中一條就是"轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≧5個"，在2016版ESMO指南里就采納了這個觀點成。

總之，關(guān)于"初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療策略"這個話題，我個人不贊同NCCN對于在新輔助化療中完全刪除靶向藥物的更新，我強烈建議采信ESMO指南的觀點來看待這一問題，一定要從"技術(shù)標準"和"預(yù)后信息"兩個維度來參考決策，對于預(yù)后很差的技術(shù)上"可切除"mCRC，術(shù)前新輔助治療不應(yīng)該排除靶向藥物。

更新：RAS野生型mCRC的一線靶向治療：EGFR單抗僅限于左側(cè)結(jié)腸癌患者。

2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一線靶向治療的推薦，將抗EGFR靶向治療（西妥昔單抗和帕尼單抗）在一線治療中的使用"僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者"，并在指南最后面的"討論"部分專門增加了一個章節(jié)"原發(fā)腫瘤部位的價值"來闡述此事（詳見本文末）?？梢哉f，這是今年來一個很重大的更新，我個人甚至認為是里程碑式的，它的到來，既是情理之中，又是出乎意料，也必將引起業(yè)界的軒然大波。

我們先來說說為何是情理之中？

關(guān)于原發(fā)瘤部位在mCRC治療決策中的作用，也就是業(yè)界統(tǒng)稱的"左右半之爭"是2015-2016年度CRC領(lǐng)域最熱門的話題之一。首先明確了的一個觀點就是腫瘤部位是III/IV期結(jié)直腸癌獨立的的預(yù)后因素，右半結(jié)腸癌預(yù)后顯著差于左半結(jié)腸和直腸，與治療手段無關(guān)。其次，原發(fā)瘤部位是EGFR靶向治療的負性療效預(yù)測指標。這一點才是NCCN指南2017版更新的主要原因。

事實上，左右半結(jié)腸在胚胎起源、解剖學(xué)供應(yīng)、腫瘤的臨床表現(xiàn)等諸多方面均是不同的，很早以前就有學(xué)者提出"結(jié)腸"并不是同一個器官，大意如此。而這些起源的不同，導(dǎo)致了更重要的分子生物學(xué)特征的差異，恐怕這才是左右半結(jié)腸癌差異的主要"元兇"。

目前的研究結(jié)論顯示，這兩種基因突變通路與結(jié)腸腫瘤發(fā)生的部位明顯相關(guān)。左半結(jié)腸癌與抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突變等相關(guān)；而右半結(jié)腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、CpG島甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活和MSI陽性表達等相關(guān)。

結(jié)直腸癌分子特征共識分型（CMS）中，右半結(jié)腸癌主要是預(yù)后差的CMS 1和CMS 3型，占大約70%（Guinney J等，Nat Med 2015）；那么，這種隱藏在解剖部位表象下的分子特征差異會否對治療效果產(chǎn)生影響呢？近年來越來越多的回顧性分析顯示，mCRC靶向治療中，部位也許是個療效預(yù)測因素。

表-1所列為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌接受目前主要兩類靶向治療抗EGFR單抗（西妥昔單抗或帕尼單抗）或抗VEGF單抗（貝伐單抗）治療的患者中，回顧性分析原發(fā)瘤部位與療效的數(shù)據(jù)。

從這些數(shù)據(jù)可以看出，抗血管生成制劑貝伐單抗在mCRC的療效也許與原發(fā)腫瘤部位沒有關(guān)系，在Loupakis的研究中15發(fā)現(xiàn)腫瘤部位和是否使用貝伐單抗這兩個因素均為OS的獨立預(yù)后因素，分別做了這兩個因素與OS、PFS和ORR的交互檢驗，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗的療效與部位均不存在交互關(guān)系（P均>0.29）；另外在幾個抗EGFR和抗VEGF頭對頭比較研究中，還可以看到，正如表-1中所示，貝伐單抗在左、右半腫瘤中的獲益均是穩(wěn)定的。

但抗EGFR靶向治療的療效和部位就存在很明顯的關(guān)系，在左半結(jié)腸中，不管是帕尼單抗還是西妥昔單抗，與單純化療或化療聯(lián)合貝伐單抗的治療對比，抗EGFR均能帶來顯著獲益；反之，在右半結(jié)腸，與單純化療相比，抗EGFR靶向治療的獲益則明顯減少或不能獲益；貝伐單抗在右半的獲益顯著高于抗EGFR靶向治療。

這些現(xiàn)象提示即使RAS野生型的右半結(jié)腸癌，也不能從抗EGFR治療中獲益或獲益明顯減少，這肯定與背后的分子事件有關(guān)，前面的闡述已經(jīng)知道，右半結(jié)腸癌中富集的BRAF突變、過甲基化、HER2過表達等分子事件，都是代表著對EGFR單抗耐藥的，但就排除這些目前已知的分子事件以后，還是不能完全解釋腫瘤部位對療效的影響。因此，我們可以假設(shè)，是否原發(fā)瘤部位背后還隱藏著一條或多條我們目前尚未發(fā)現(xiàn)的、獨立于RAS/RAF通路的對EGFR靶向治療耐藥的分子同道呢？在沒有完全明確以前，也許可以把原發(fā)瘤部位作為抗EGFR單抗的替代負性療效預(yù)測標志物。

事實上，2017版NCCN指南的更新，主要正是基于上述發(fā)現(xiàn)及假說，認為即使是RAS野生型，右側(cè)mCRC不能從抗EGFR靶向治療中獲益，或生存獲益很微弱。在近2年的全球主流會議如ASCO、ESMO年會上，原發(fā)瘤部位的問題都是備受關(guān)注的話題，尤其是2016年10月剛剛結(jié)束的ESMO年會，更是專門舉辦了一個專場來對此進行討論，可以說，已經(jīng)向業(yè)界傳遞除了足夠的信息：

是時候根據(jù)原發(fā)瘤部位來選擇mCRC靶向治療了!

所以，這個時候NCCN指南首次以指南的形式來回應(yīng)這個問題，就是情理之中的事，即"左右半之爭"終于寫進指南了。

那么，為何又說這次的NCCN指南更新又是"意料之外"的呢？

這主要是是指本次更新的具體內(nèi)容，即僅僅針對右側(cè)mCRC來限定了抗EGFR靶向藥物的使用，卻沒對左側(cè)mCRC的靶向選擇給出傾向性建議。我相信這也將是最有爭議的地方。

對于這個更新，核心是兩個信息：

第一，是不是EGFR單抗不能用于右側(cè)mCRC的治療了？

NCCN指南的原文是在EGFR單抗的地方加了后置定語"僅限于左側(cè)結(jié)腸腫瘤"（left-sided tumors only），從字面上理解，似乎是指EGFR單抗不能在RAS野生型右側(cè)mCRC中應(yīng)用了。我的理解，雖然本意上NCCN也許是想做此推薦的，因為從表-1結(jié)果、筆者的分析以及NCCN指南最后的討論部分專門增加的文字闡述可以看出，指南初步認為"右側(cè)原發(fā)瘤部位也許是EGFR單抗的另外一個負性療效預(yù)測替代標志物"，如果這一點未來能被證實，那么，"原發(fā)瘤位于右側(cè)"將會被當做另一個標準來排除EGFR的單抗治療。

但起碼在2017版NCCN指南中，我個人認為還不完全是這個意思，首先，這個"僅限于右側(cè)腫瘤"的限定僅用于一線治療，在二線及后續(xù)治療中，對EGFR單抗的使用是沒有限制原發(fā)瘤部位的，也就是說，根據(jù)NCCN指南RAS野生型右半mCRC在二線以后還是可以使用EGFR單抗的，這在文字討論部分已經(jīng)說得很清楚。

其次，我們不應(yīng)該忘記的背景常識是，NCCN指南對于mCRC的一線推薦，其基本常識就是化療+靶向是mCRC的標準治療模式，或者說，這種推薦基于將"化療+Bev"來作為基準對照后給出的，對于和單純化療相比的情況，也是數(shù)據(jù)很不充分的。

第二，沒有強調(diào)左側(cè)mCRC中靶向藥物選擇的傾向性。

從表-1中的數(shù)據(jù)可以看出，在左側(cè)mCRC中，不管是和單純化療相比，還是和Bev相比，EGFR單抗都顯示出顯著的生存獲益，那么，NCCN指南在強調(diào)右側(cè)腫瘤中EGFR單抗可能沒效的情況下，為何對于左側(cè)腫瘤，不傾向性優(yōu)先推薦EGFR單抗呢？

我想這個想法是絕大多數(shù)人都會有的，包括我，這也是為何我說2017版NCCN指南將會是繼2010年錯誤刪除FOLFOX+Cet組合后的又一次會引起軒然大波的更新事件的原因。

事實上，回想起在2016年ASCO年會上我與Venook教授（CALGB/SWOG 80405研究的PI，NCCN結(jié)直腸癌指南專家組主席）的對話，對于NCCN指南的這個更新，我也就不覺得奇怪了，當時我問了他一個問題就是NCCN指南會不會基于原發(fā)瘤部位來改變mCRC的治療選擇，他回答說一定會改，我問會怎么改，他當時就說右半不推薦使用EGFR單抗，當時我就追問那基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，左邊是不是優(yōu)先推薦EGFR單抗，他當時回答是也許不會這樣寫，因為這些數(shù)據(jù)表明右側(cè)腫瘤對于EGFR單抗很可能是"無效"，而在左邊，數(shù)據(jù)表明兩個單抗都是有效的，只是EGFR單抗的療效要好于Bev，但是，差別不是那么的大，而且，一個具體方案的選擇，除了療效，還看其他很多方面的東西。

聯(lián)想Venook教授的這些話，基本也就是現(xiàn)在NCCN指南討論部分的文字稿的意思，也許這是美國醫(yī)生的普遍想法，畢竟，在美國，Bev是國家醫(yī)保覆蓋的mCRC一線標準治療藥物，美國醫(yī)學(xué)界對此深信不疑。

從另外一個角度來看，他們提出的Cet與Bev的療效差異，在右半的差異要大于左半的差異，這個是事實，如果來看頭對頭研究結(jié)果，F(xiàn)IRE-3研究中，左側(cè)mCRC中Cet對比Bev的OS獲益占優(yōu)，HR是0.63，右側(cè)HR是1.44，Bev占優(yōu)，（Tejpar, JAMA Oncol, 2016）如果轉(zhuǎn)化為Bev 對比Cet， HR將是0.56，小于左側(cè)的0.63。CALGB/SWOG 80405研究的結(jié)果也是一樣，Cet對比Bev，OS的HR，左側(cè)是0.77，右側(cè)是1.36，后者轉(zhuǎn)換為bev對cet的HR是0.64，也小于左側(cè)（Lenz. 2016 ESMO）。說明在右側(cè)腫瘤中Bev對于Cet的相對獲益要大于左側(cè)腫瘤中Cet對于Bev的相對獲益。

也就是說，基于這些數(shù)據(jù)，Cet與Bev在左側(cè)mCRC的療效差異還沒有大到足以使NCCN專家組優(yōu)先推薦Cet，如果再考慮到bev在美國是被納入醫(yī)保的標準治療藥物、耐受性更好等客觀因素，NCCN指南在左側(cè)mCRC治療中將這兩個靶向藥物做同等級別來推薦，也就不奇怪了。

對于中國的臨床醫(yī)生，是否會完全采信NCCN的這一策略，相比肯定會存有很大爭議。我個人的觀點是首先應(yīng)該承認在左側(cè)mCRC中cet療效優(yōu)于Bev這一不爭的事實，然后再結(jié)合毒性、患者意愿、治療花費等其他元素來綜合考慮，總體來說，還是會優(yōu)先推薦Cet用于左側(cè)mCRC的治療.

總之，近幾年內(nèi)，該話題會持久成為晚期腸癌治療中備受關(guān)注的熱點，相信也必將對我們的臨床實踐產(chǎn)生影響。對于2017版NCCN指南的更新，盡管仍有不盡人意之處，但它仍然是具有劃時代的意義，應(yīng)該歡迎。

我好奇的是，現(xiàn)在就等著看ESMO指南會怎樣來看部位的問題，何時會納入指南？會如何推薦，會不會更含蓄一些：右半說得沒那么絕對，左半也有些對EGFR的傾向性？拭目以待。

附：2017 NCCN指南"討論"部分關(guān)于原發(fā)瘤部位的文字部分內(nèi)容：原發(fā)腫瘤部位的價值。

越來越多的證據(jù)表明在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中，原發(fā)瘤的部位可能不但是預(yù)后因素，也是EGFR抑制劑的療效預(yù)測因素。例如，來自意大利三個中心的75例右半mCRC患者，一線或后線治療中接受西妥昔單抗，帕尼單抗或西妥昔單抗/伊立替康治療，根據(jù)原發(fā)瘤部位分析了療效。最后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶在右半的患者沒有一例出現(xiàn)客觀緩解的，與之相對，原發(fā)瘤在左半的患者，客觀緩解率為41%（p=0.03）。右半和左半的中位PFS分別是2.3對6.6個月（HR=3.97;95%CI 2.09-7.53; p<0.001）。

原發(fā)瘤部位對EGFR單抗療效預(yù)測的最強有力證據(jù)來自CALGB/SWOG 80405研究。該研究結(jié)果顯示對于全RAS野生型mCRC患者，原發(fā)瘤位于右側(cè)（回盲部到肝曲）時，一線治療接受含貝伐單抗的治療患者相較西妥昔單抗治療者，具有更長的OS（HR 1.36; 95%CI 0.93-1.99; p=0.10）；而當原發(fā)瘤位于左側(cè)時（脾曲到直腸），接受西妥昔單抗治療者較貝伐單抗治療者具有更長的OS（HR=0.77; 95%CI 0.59-0.99;p=0.04）。與貝伐單抗相比，左半患者接受西妥昔單抗治療后OS被延長了（39.3月對比32.6月），但在右半患者中卻縮短了（13.6月對比29.2月）

上述這些以及其他數(shù)據(jù)提示，原發(fā)瘤起源于右側(cè)的mCRC患者，如果有任何獲益的話，西妥昔單抗和帕尼單抗帶來的獲益也是微乎其微的。關(guān)于整個結(jié)腸中各種分子亞型的非隨機分布，專家組相信原發(fā)瘤部位是反映這個特征的一個替代指標，正在進行的對這些研究中標本組織的進一步分析將有助于了解左右半的生物學(xué)特征差異，來更好解釋目前我們已經(jīng)觀察到的EGFR靶向藥物在左右半mCRC患者中的療效差異。

在此之前，對于mCRC的一線治療，僅有那些原發(fā)瘤位于右半的患者應(yīng)該給予西妥昔單抗或帕尼單抗。證據(jù)也提示對于后線治療，原發(fā)瘤部位也是EGFR單抗療效的預(yù)測指標，但專家組需要等待更多的確證研究。在此之前，RAS野生型的所有mCRC患者可以考慮在后線治療中給予西妥昔單抗或帕尼單抗，如果之前未曾接受過此類治療的話。"

更新：首次推薦PD-1單抗免疫治療用于dMMR/MSI-H的mCRC之末線治療

2017版NCCN指南中首次將免疫檢查點抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末線治療。

2015年6月的ASCO年會，是mCRC免疫治療迎來突破性進展的時候。會議公布了一項抗PD-1（程序性死亡受體）免疫治療的研究結(jié)果——NCT01876511 （Dung. 2015 ASCO LBA100）。

該研究旨在探索MMR（錯配修復(fù)）基因狀態(tài)指導(dǎo)下的抗PD-1免疫治療在晚期癌癥的價值。該Ⅱ期臨床研究納入已經(jīng)接受目前所有標準治療后失敗的晚期病例，

根據(jù)MMR狀態(tài)將患者分為3組——MMR突變（dMMR）的結(jié)直腸癌（CRC）、MMR正常（pMMR）的CRC以及dMMR的其他腫瘤，

給予抗PD-1免疫治療藥物pembrolizumab治療。主要研究終點是20周時的免疫相關(guān)的客觀反應(yīng)率（irORR）和免疫相關(guān)的無疾病進展生存期（irPFS）。

結(jié)果顯示dMMR CRC、pMMR CRC和dMMR其他腫瘤3組的20周irORR分別為40%、0、71%；20周irPFS分別為78%、11%、67%；dMMR組的中位無進展生存（PFS）和總生存（OS）均尚未達到，而pMMR CRC組的PFS期和OS期則分別為2.2個月（HR 0.103，P＜0.001）和5.0個月（HR 0.216，P=0.02）。

ASCO大會公布結(jié)果的當天，全球最頂尖的醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》就在線發(fā)表了這項研究的全文（Diaz. NEJM 2015），足見其里程碑式的價值。2016年ASCO年會該研究（Dung. 2016 ASCO ab103）擴大了dMMR CRC組樣本數(shù)（從11例擴大到28例），結(jié)果仍然維持，ORR高達57%， 中位PFS和OS均未達到。該研究第一次通過MMR基因狀態(tài)篩選富集了對PD-1免疫治療有效的mCRC。

NCCN 正是基于此做出指南更新，對于這個推薦，我倒覺得是來得遲了一些，我曾經(jīng)以為在2016年版的NCCN指南里就應(yīng)該更新這個推薦，但遺憾的是2016版NCCN指南僅僅在"討論"部分涉及這個話題，在指南的流程圖治療推薦中并沒有出現(xiàn)PD-1單抗的身影。好在2017年，它終于來了！

該研究的重要性不但為正陷于治療困境中的mCRC帶來了突破性進展，還在于它開啟了免疫治療的另一個新思路——基于基因/標志物富集的"精準"免疫治療。

我們已經(jīng)知道，不是所有癌癥、某一癌癥的所有患者均對免疫治療有效，如何富集有效人群，是接下來我們所面臨的問題。盡管dMMR CRC免疫治療取得了突破性進展，遺憾的是，dMMR腫瘤的比例是極少的，在mCRC中僅占5-8%左右，對于占絕大多數(shù)比例的pMMR患者，如何提高療效啊，尋找其他的療效預(yù)測標志物，仍然是個艱巨的任務(wù)。

以上這四大塊內(nèi)容，就是陳功認為2017年NCCN指南最重要的更新，是可以改變現(xiàn)有臨床實踐的。